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,胰腺癌,癌細胞,化療,維生素D受體,吉西他濱,

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2015年2月3日 訊 /生物谷BIOON/ --胰腺癌是一種常見的致死性癌癥,美國癌癥協會估計在2014年有超過4.6萬人被診斷為胰腺癌,而且有超過3.9萬人死于該疾病;近日,來自費城Fox Chase癌癥中心的研究人員通過研究表示,胰腺癌很難治療,但我們發現了胰腺癌細胞躲開化療的關鍵途徑,癌細胞可以劫持維生素D受體,利用其修復化療損傷的細胞,維生素D受體和骨質健康直接相關,相關研究刊登于國際雜志Cell Cycle上,該研究或可幫助研究者開發新型療法來抵御胰腺癌。

很多被診斷為胰腺癌的患者往往會利用一種名為吉西他濱的藥物進行治療,該藥物可以阻斷腫瘤細胞分裂促進細胞死亡;然而很多患者會在數月內死亡,通常是因為癌細胞找到了一條可以躲避藥物吉西他濱作用的方式從而使得吉西他濱療法變得不再有效。為了揭示胰腺癌如何躲避化療以及分析吉西他濱的效應,研究人員從胰腺癌細胞中移除了2.4萬個基因并且對其進行逐一分析,分析其暴露于吉西他濱下的反應,從而鑒別出哪個基因被敲除后會對該藥物敏感。

隨后研究人員發現了一種敲除基因非常重要,其編碼的蛋白可以同維生素D結合,當研究者對癌細胞中的維生素D受體失活后,加入吉西他濱后結果發現所有的癌細胞都死亡了;如果可以尋找到一種失活維生素D受體的藥物,那么或許就可以使得吉西他濱在不影響健康細胞的情況下有選擇性地殺滅胰腺癌細胞,而那時病人也需要攝入大量的牛奶或者鈣質來維持其骨質健康。

盡管維生素D受體在胰腺癌中的精確角色目前尚不清楚,但研究者表示胰腺癌細胞的確需要維生素D受體;癌細胞非常擅長存活之道,因此研究者推測癌細胞會劫持維生素D受體從而使其行使別的細胞功能,比如修復因藥物吉西他濱作用而引發的DNA損傷從而使得癌細胞可以繼續分裂及擴散。

最后研究者Yen說道,通過敲除維生素D受體,我們就可以使得DNA修復過程失活,而該過程可以使得藥物作用的腫瘤細胞生存,研究人員希望利用這種方法可以消除更多的癌細胞,后期研究者將會通過更多的研究來開發出抑制胰腺癌細胞增殖擴散的新型療法,從而來改善患者的生存質量。(生物谷Bioon.com)

本文系生物谷原創編譯整理,歡迎轉載!轉載請注明來源并附原文鏈接。謝謝!

 

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doi:10.4161/15384101.2014.967070 PMC: PMID:

A synthetic lethal screen identifies the Vitamin D receptor as a novel gemcitabine sensitizer in pancreatic cancer cells

V Bhattacharjeea, Y Zhoua & TJ Yena*

Overcoming chemoresistance of pancreatic cancer (PCa) cells should significantly extend patient survival. The current treatment modalities rely on a variety of DNA damaging agents including gemcitabine, FOLFIRINOX, and Abraxane that activate cell cycle checkpoints, which allows cells to survive these drug treaments. Indeed, these treatment regimens have only extended patient survival by a few months. The complex microenvironment of PCa tumors has been shown to complicate drug delivery thus decreasing the sensitivity of PCa tumors to chemotherapy. In this study, a genome-wide siRNA library was used to conduct a synthetic lethal screen of Panc1 cells that was treated with gemcitabine. A sublethal dose (50 nM) of the drug was used to model situations of limiting drug availability to PCa tumors in vivo. Twenty-seven validated sensitizer genes were identified from the screen including the Vitamin D receptor (VDR). Gemcitabine sensitivity was shown to be VDR dependent in multiple PCa cell lines in clonogenic survival assays. Sensitization was not achieved through checkpoint override but rather through disrupting DNA repair. VDR knockdown disrupted the cells’ ability to form phospho-γH2AX and Rad51 foci in response to gemcitabine treatment. Disruption of Rad51 foci formation, which compromises homologous recombination, was consistent with increased sensitivity of PCa cells to the PARP inhibitor Rucaparib. Thus inhibition of VDR in PCa cells provides a new way to enhance the efficacy of genotoxic drugs.

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