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癲癇,最新資訊,臨床綜述

癲癇,最新資訊,臨床綜述

癲癇猝死( sudden unexpected death in epilepsy,sudep)即癲癇患者發生突然的、缺乏合理的解剖學及毒理學證據的死亡,有關其發生的機制尚不明確,近年來有關癲癇猝死的研究已引起越來越多的關注。現就癲癇猝死的定義、診斷標準、發病機制、危險因素以及兒童癲癇猝死的特點進行總結,并結合文獻提出預防癲癇猝死發生的建議,希望能最大限度降低癲癇猝死的發生風險。

一、癲癇猝死的定義、診斷標準及分類

1.定義及診斷標準:nashef最早于1997年指出,癲癇猝死是癲癇患者在有或無目擊者情況下發生的、非外傷或溺水等引起的、突然的無法解釋的死亡,可有或無癲癇發作的證據,并且需除外癲癇持續狀態,尸檢無可致死的毒理學及解剖學原因。

同期annegers制定了癲癇猝死的診斷標準:(1)癲癇診斷明確;(2)猝死前身體狀況良好;(3)死亡在數分鐘內發生;(4)猝死發生在正常活動和良好的環境中,除外因溺水、車禍及外傷等所致的意外死亡;(5)無明確的死亡原因;(6)除外癲癇持續狀態或發作時外傷導致的死亡。

二者在癲癇猝死定義及診斷標準上大同小異,后者突出強調2個方面:(1)除外癲癇相關的死亡。(2)限定死亡發生時間。此后有關癲癇猝死的研究多參照此兩條診斷標準。為了統一診斷標準,nashef等在2012年對癲癇猝死的定義及診斷標準進行了修改,提出以下建議:

(1)癲癇猝死全稱中用“無法預料的死亡( unexpected)”一詞代替“不能解釋的死亡( unexlained)”;(2)死亡前有或無癲癇發作不作為癲癇猝死排除條件;(3)死亡在1 h內發生;(4)除外癲癇持續狀態所致死亡,癲癇持續狀態要求統一發作時間≥30 min;(5)尸檢應制定統一檢查標準并及時更新(如補充完善基因檢查等)。

2.分類:annegers在1997年對癲癇猝死進行了分類,分為:(1)肯定的癲癇猝死(必須做尸解);(2)很可能的癲癇猝死(沒有尸解,也沒有明確死因);(3)可能的癲癇猝死(不能除外,但缺乏足夠證據說明是癲癇猝死);(4)非癲癇猝死(有明確死因)。

2012年nashef等對分類進行了補充及修正即為肯定的癲癇猝死和(或)肯定的癲癇猝死+;很可能的癲癇猝死和(或)很可能的癲癇猝死+;可能的癲癇猝死;接近的癲癇猝死和(或)接近的癲癇猝死+;非癲癇猝死;未分類。

在癲癇猝死最新分類中強調3點:

(1)對患有其他基礎疾病的癲癇患者發生癲癇猝死病例進行獨立分類,分別為肯定的癲癇猝死+,很可能的癲癇猝死+,接近的癲癇猝死+;

(2)對發生心跳呼吸驟停但經過心肺復蘇存活時間>1 h的病例進行補充分類即接近的癲癇猝死和(或)接近的癲癇猝死+;

(3)不再將死因具有爭議和患者信息不足的癲癇猝死劃歸一類,而是分別列為“可能的癲癇猝死(符合診斷條件,死因存在爭議者)”和“未分類的癲癇猝死(缺乏足夠證據或無法進行分類者)”。

二、癲癇猝死的流行病學研究

癲癇猝死發生率受診斷標準、研究方法、研究群體以及是否設立對照等因素的影響。基于癲癇人群的研究顯示其年發生率在0. 009%-0.23%,慢性難治性癲癇患者癲癇猝死發生率在0.11%-0.59%。有關兒童癲癇猝死研究較少,這與兒童癲癇猝死發生率低及尸檢率低有關。

兒童癲癇猝死發生率為0.011%-0.043%,低于成年癲癇患者,但是為非癲癇兒童的10倍。dravet綜合征(既往又稱嬰兒嚴重肌陣攣癲癇)患兒除外,其癲癇猝死發生率高達4.9%,明顯高于一般癲癇患兒的癲癇猝死發生率。

三、發生癲癇猝死的危險因素

國際抗癲癇聯盟( intemational league against epilepsy,ilae)對有關癲癇猝死的4個相同設計的國際大樣本研究進行聯合分析(包括289例癲癇猝死病例以及958例癲癇對照患者),結果發現:

男性癲癇猝死發生率是女性的1.4倍;16歲前起病患者是16- 60歲間起病癲癇患者的1. 72倍;病程超過15年的患者癲癇猝死發生風險提高1. 95倍;與無強直陣攣發作的患者相比,強直陣攣發作每年1-2次其風險提高2. 94倍,每年3-50次發作風險將提高9.06倍,而每年>50次其風險將提高14. 51倍;無藥物治療患者其風險會提高,而抗癲癇藥物多藥聯合應用亦增加癲癇猝死風險。

1.癲癇發作:研究表明癲癇發作類型及頻率與癲癇猝死關系密切,幾乎所有癲癇猝死的相關研究都認為頻繁強直陣攣發作會導致癲癇猝死。另有研究認為顳葉癲癇或起源于顳葉附近異常放電的癲癇發作其發生癲癇猝死的可能性大,因為這些區域是心血管功能的調節中樞,發作時會影響循環呼吸功能。兒童期早期起病(≤16歲)的癲癇患者其癲癇猝死發生率是晚發者(> 16歲)的1.72倍。

sillanpaa和shinnar對兒童早期發病癲癇死亡狀況進行了一項前瞻性研究,此研究對245例16歲前起病的癲癇患者隨訪近40年,共有60例患者死亡,其中癲癇猝死23例(38%),癲癇持續狀態4例(7%),癲癇發作意外溺水6例(10%),余27例為非癲癇相關死亡。

同時該研究顯示,兒童早期發病癲癇患者在兒童時期癲癇猝死發生率低,到青春期后發生率急劇升高,發生高峰年齡為20-40歲。另外,癥狀性癲癇患兒更容易發生癲癇猝死。因此兒童期早期起病癲癇患者,尤其是早期合并神經系統損傷、癲癇難以控制、存在發育落后的患兒更應引起重視。

2.抗癲癇藥物:早期研究報道多種抗癲癇藥物聯合應用是癲癇猝死發生的危險因素,拉莫三嗪及卡馬西平可增加癲癇猝死風險。而hesdorffer等的研究顯示,在原始分析中,多種抗癲癇藥物聯合應用增加癲癇猝死發生風險,但如果除外全面性強直陣攣發作頻率等多種混雜因素的影響,單獨分析抗癲癇藥物應用時,發現聯合用藥并沒有明顯增加癲癇猝死風險。

而全面強直陣攣發作頻率在原始分析及校正后分析中均是癲癇猝死的高危因素;另外該研究顯示拉莫三嗪和卡馬西平應用與癲癇猝死發生差異無統計學意義,即二者不增加癲癇猝死發生風險。

ryvlin等在難治性癲癇患者多藥聯合及安慰劑對照的隨機試驗中發現,添加有效抗癲癇藥物組癲癇猝死發生風險(0.09%)要比添加安慰劑組風險(0.69%)低,說明有效抗癲癇藥物可減少發作頻率,降低癲癇猝死發生風險。

這些研究表明,抗癲癇藥物種類及數量與癲癇猝死發生沒有直接關聯,只能說明癲癇控制程度,而頻繁強直陣攣發作才是癲癇猝死最重要的危險因素,對于難治性癲癇患者,應積極聯合用藥控制其發作,避免癲癇猝死發生。

3.癲癇患者的監護:大部分癲癇猝死發生在無目擊者情況下,多在睡眠中發生,俯臥位更常見。lamberts等發現癲癇猝死病例中86%沒有目擊者,58%在睡眠中發生,睡眠相關癲癇猝死的患者既往夜間發作次數要比非睡眠相關癲癇猝死要多,且與癲癇存活病例對照組相比,死亡患者多有夜間發作的病史,故夜間發作是癲癇猝死的危險因素,此時常常缺乏有效監護,無法及時干預。兒童癲癇患者,由于年齡小,夜間睡眠時多有家屬陪護,能及時發現患兒異常情況且在發作后得到細致的照顧,癲癇猝死發生率很低。

綜上所述,癲癇猝死發生與癲癇起病年齡、癲癇發作類型、發作頻率及病程長短有關,其中頻繁強直陣攣發作是癲癇猝死最重要的獨立危險因素。另外睡眠中俯臥位、單獨居住、無有效監護也是其相關危險因素。

四、癲癇猝死的發生機制

癲癇猝死發生機制尚不明確。單一機制不能解釋所有的癲癇猝死病例,多數研究表明存在以下可能機制。

1.呼吸抑制:癲癇發作中常見低氧血癥,提示呼吸抑制是癲癇猝死的可能原因,有關癲癇猝死的動物模型研究及臨床病例研究均顯示癲癇猝死發生者存在中樞性通氣障礙或阻塞性呼吸困難,以前者為主。其參與機制涉及顳葉與腦干呼吸中樞之間傳導通路異常,另外可能與調節呼吸及覺醒的5-羥色胺能神經元有關,其缺失會導致癲癇發作后呼吸功能障礙及意識喪失,從而導致癲癇猝死。

2.致命性心律失常:普通人群發生猝死常與心律失常相關,故理論上認為致命性心律失常可能是癲癇猝死發生機制之一。癲癇發作時可出現竇性心動過速,心動過緩及心臟停搏,顳葉癲癇患者中更容易出現心率減慢,且夜晚更容易發生。

另外,癲癇發作可導致qt間期延長或縮短,會導致心肌復極化異常,從而導致心臟停搏或室性心動過速,導致癲癇猝死發生。goldman等發現kcnq1(家族性長qt綜合征突變基因)在腦干神經核亦有表達,可影響自主神經系統,導致心律失常。同時有研究表明癲癇發作所致低氧血癥可繼發心律失常,導致癲癇猝死。

3.腦電異常:有研究認為腦部頻繁癇樣放電導致調節心血管系統自主神經的皮層和皮層下結構受損,從而導致自主神經功能紊亂,心率變異性減低,發生惡性心律失常。而自主神經功能紊亂夜間更容易發生,可解釋癲癇猝死易夜間出現的現象。

lhatoo等發現癲癇猝死患者腦電圖監測到癲癇發作后腦電活動廣泛性壓低,且在呼吸改變或致命性心律失常發生之前出現。此研究認為中樞抑制是發病基礎,隨后出現中樞性呼吸抑制或致命性心律失常。但近期研究則不支持此觀點,因此中樞功能抑制是否導致癲癇猝死發生仍需進一步探索。

4.個體易感性:有研究認為,癲癇猝死具有個體易感性。在癲癇猝死患者中發現至少9種基因突變,包括kcnal、scnia、scn8a、hcn2、prr72、kcnq1、kcnh2、scn5a和ryr2。

除了近期發現的prrl2外,其他基因均編碼離子通道蛋白,其中kcnq1、kcnh2和scn5a突變在家族性長qt綜合征已知基因突變中最常見,而scnia編碼鈉離子通道al亞單位,是dravet綜合征最常見的基因突變。這些基因在中樞神經系統與心臟有共同表達。這些基因突變更易因癇性放電通過自主神經系統間接導致心肌功能受累、qt間期延長及呼吸抑制,從而導致癲癇猝死發生。提示癲癇猝死有一定遺傳基礎。

五、癲癇猝死的預防

研究癲癇猝死的最終目的是減少其發生,通過全面評估癲癇猝死發生危險因素,深入了解其可能的發生機制,采用行之有效的預防措施,從而減少其發生。結合對癲癇猝死發生的危險因素從以下方面采取預防措施。

1.積極控制癲癇發作:由于頻繁強直陣攣發作是癲癇猝死最重要獨立危險因素,故積極控制癲癇發作至關重要。可選擇有效抗癲癇藥物,有明確癲癇病灶者可行手術治療。對有明確基因突變的癲癇綜合征患者應積極完善基因檢查,合理選擇抗癲癇藥物。

2.監護:對高危患者加強夜間監護,避免俯臥位睡眠,如有癲癇發作,應注意發作后狀態,予支持性干預(清理氣道,心電監護等)。一項有關癲癇猝死的回顧性研究認為呼吸心跳驟停多發生在癲癇發作后1-3 min內,如在此時間內給予有效的心肺復蘇,可降低癲癇猝死發生風險,此研究強調了監護人及早發現異常,及時給予干預的重要性。

3.患者及家屬教育:目前國際上對于是否告知每一位癲癇患者及其家屬癲癇猝死發生的風險存在爭議,部分專家認為告知會導致焦慮及增加壓力,影響患者生活質量同時會增加癲癇發作次數,增加癲癇猝死發生可能性,但多數專家認為應該對發作控制欠佳的高危患者及家屬提供癲癇猝死教育,而對預后相對較好如兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的患兒則選擇不告知。另應選擇合適時機進行教育,兒童早期起病的癲癇患者,其癲癇猝死宣教重點放在青春期后,而癥狀性癲癇患兒應在兒童時期進行教育。

4.飲食:添加不飽和脂肪酸尤其是ω-3多不飽和脂肪酸的攝入可減少驚厥發生,另外還可以減少心律失常及心臟猝死的發生,因此難治性癲癇患者可增加ω-3脂肪酸攝入。

六、展望

癲癇患者猝死風險較普通人群高,癲癇猝死已經成為慢性難治性癲癇患者的重大威脅之一。癲癇猝死發生的危險因素較為明確,但發生機制尚不清楚,目前還沒有任何一項具體措施可以有效預防其發生,但是通過積極控制癲癇發作,加強高危患者監護,提高臨床醫生及癲癇患者對癲癇猝死的認識,可以降低其發生風險。

在未來的研究中,應建立癲癇猝死研究協作組,運用腦電圖及心電圖等多種監測設備研究其發生機制,從而在更大程度上減少癲癇猝死的發生。

文章摘自《中華兒科雜志》2014年11月第52卷第11期p828-830

文章作者:田小娟 張月華

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